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在8月16日巴尔的摩结束的SNO/ASCO实体瘤脑转移专场年会上，最新披露的多中心双盲和安慰剂对照ACT001联合全脑放疗IIb期ACT001-CN-051临床试验提示：相比单纯放疗（加安慰剂）组，ACT001联合放疗三个月确认的颅内有效率提高约2倍，其中针对小细胞肺癌脑转移瘤患者，中位生存期延长53%（9.5 vs 6.2个月）；如果入组后进一步联合免疫检查点药物，相比免疫药物联合安慰剂，无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌患者，中位生存期都是几乎翻倍！分别为11.4 vs 4.7个月， 14.7 vs 8.4个月。
大约20%的癌症患者在一生中会发生脑转移，由于难度巨大，针对癌症脑转移的新药开发一直是被规避但又存在迫切临床需求的研发领域（见后脑转移瘤治疗现状与新药开发市场分析）。脑转移一旦发生，往往被认为癌症进入终末期。例如，小细胞肺癌脑转移瘤一旦发生，文献报道GPA评分在1.5以下的患者，在传统放化疗治疗情况下的中位生存期才5.2个月。[1]
由于血脑屏障的存在，绝大多数药物入脑困难，因此放疗是针对脑瘤的最常用治疗手段之一。但针对大多数晚期癌症（包括脑转移瘤）来说，相比普通放疗，单位疗程高达20-30万元的高端放疗均未能明显提升患者的生存期[2-3]（见后脑转移瘤治疗现状与新药开发市场分析）。如何通过新型系统治疗提升放疗的生存期获益是一个急迫解决的临床问题，而本次会议披露的ACT001联合常规全脑放疗带来的生存期明显延长趋势，有望颠覆这一传统认知！
会议披露的IIb/III临床试验所入组的肺癌患者，比绝大多数临床试验的患者更具有挑战性（见后ACT001患者情况分析），均使用过化疗药，其中大部分患者用过免疫检查点药物，且大部分SCLC患者是在二线甚至三线治疗过程中出现的肺癌颅内转移，大部分患者转移灶处于进展期，治疗难度高于其它临床试验中颅内转移灶稳定或者无症状的患者，也高于只收录二线治疗的患者。但在入组后联合放疗的基础上进一步使用免疫药的亚组分析发现，针对小细胞肺癌脑转移瘤患者，其中位生存期达到14.7个月，对比安慰剂组的中位生存期（8.4个月），两组数据达到统计学差异。
对比之下，美国最近上市的新药塔拉妥单抗，中位OS才13.6个月。在全球临床研究分析数据中，这是很难得的小细胞二线及以后治疗的生存期数据。
基于优异的安全有效性结果，ACT001获得国家药监局授予的突破性治疗品种，适应症是小细胞肺癌脑转移。该IIb/III期临床试验由我国的放射肿瘤学专家、山东省肿瘤医院的于金明院士牵头，该医院的王琳琳副院长为论文的第一作者。全国有20多家医院参与，目前已通过药监局评审进入III期临床，牵头医院已经通过伦理，预期全国有50家左右的医院参与该临床试验，将在全国范围内收录有脑转移瘤的小细胞肺癌患者，这可能是全球范围内首个专门入组未经预先处理的小细胞脑转移、并以总生存期为主要终点的III期临床试验。
ACT001是全球首个开展大规模系统性临床试验的NF-κB/STAT3双靶点免疫调节剂。通过抑制NF-κB/，ACT001可以降低癌细胞在放化疗后的DNA修复能力，从而与放化疗产生协同增敏的效果；通过抑制STAT3的激活，又可以和免疫检查点药物产生协同增敏效果。这两个信号通道共同参与了众多炎症等急慢性病理过程以及原发和转移癌症的发展和抗药过程，因此ACT001具有广阔的应用前景。
事实上，临床2b期试验发现ACT001对小细胞和非小细胞肺癌患者的颅内反应率和瘤体缓解深度均有提升。结合早期的中国和澳洲试验，未来联合放疗试验也可以扩展到非小细胞肺癌和乳腺癌脑转移瘤患者人群。在临床前研究领域，多篇针对ACT001及其类似结构化合物的文献均报道了多个动物模型的实验结果，显示其对直肠癌、胶质瘤、前列腺癌、骨肉瘤等多个癌症均可实现放疗增敏的效果，或者呈现出保护正常组织，降低放射性炎症和继发纤维化程度的治疗作用。[4-12]
ACT001对正常组织细胞的保护也体现在其联合化疗药替莫唑胺治疗复发GBM的CN-002临床试验中：患者三级淋巴细胞减少症与4级血小板减少症的发生概率远低于单纯替莫唑胺治疗组，且2/6的患者生存期达到或超过4年，3年长期生存率远高于新英格兰杂志报道的1/437。[13] 尚德药缘正和多个国家进行ACT001治疗GBM的临床试验合作，进一步探索ACT001在该治疗领域的潜力。
放化疗与免疫检查点药物的联合广泛用于癌症的治疗，包括诸多一线治疗，但是化疗的毒副作用导致免疫细胞水平下降，影响免疫功能的发挥，从而影响免疫检查点药物发挥最大的疗效。ACT001成功地降低放化疗副作用，发挥放化疗协同效果和降低放化疗对免疫系统损伤，同时又可以与目前免疫检查点药物产生协同效果，因此ACT001有望成为首个放化疗与免疫治疗增敏的药物。
ACT001具有优效性、独特性、广谱性与协同性的特点，总结如下：
01优效性：
ACT001单药治疗复发GBM，治愈且生存期最长超7年；联合替莫唑胺，4年生存率远高于历史数据。联合常规放疗治疗脑转移瘤和DIPG，不仅大幅提高放疗有效率（2-4倍），也观察到生存期明显延长；进一步联合免疫检查点类药物，非小和小细胞肺癌脑转移瘤患者中位生存期几乎翻倍。优异的临床试验结果促使数十家海外医院自费开展临床试验或申请同情赠药，获中国突破性治疗品种，美国快速通道等资质。
02独特性：
全球首个进入III期临床的NF-κB/STAT3双靶点抑制剂。40多年来， NF-κB/STAT3被全球科学家广泛研究，但被认为是不可成药的靶点，ACT001的优异临床试验结果正在颠覆这一认知。
03广谱性：
ACT001还可以很好地穿过血脑屏障，所以先开发脑部肿瘤的适应症，但是并不代表ACT001只限于脑瘤。ACT001作为放疗增敏减毒药物，不仅临床上用于肺癌与乳腺癌脑转移瘤、胶质瘤，动物实验支持的癌种还包括：直肠癌、骨肉瘤、前列腺癌、膀胱癌等。未来可以考虑联合高端放疗、核素药、ADC药。
此外，基于其靶点与临床试验结果，除了癌症，ACT001在炎症与纤维化方面也有广泛潜力，其中针对间质性肺疾病和肺纤维化的澳洲II期结果已公布。
04协同性
ACT001 不仅与放疗产生协同效果，也可与DNA损伤的化疗药，以及免疫药物产生协同效果，NF-κB与STAT3均是癌症干细胞的靶点，按照癌症干细胞的理论，靶向NF-κB与STAT3，有望和很多抗癌药物产生协同效果。
总之，ACT001作为放疗增敏剂，随着临床试验的进展与上市预期，将颠覆NF-κB与STAT3被业界认为是不可成药靶点的认知，同时也为目前放化疗与免疫治疗手段，提供一个增敏减毒的平台药物，实现多种现有抗癌治疗手段的提升，从而有望大幅延长患者生存期。
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01
ACT001患者情况分析
该IIb期临床试验收录了60例小细胞肺癌脑转移患者和50例非小细胞肺癌脑转移患者，本次SNO/ASCO会议披露的数据以SCLC为主，均是一线或者二线及以后治疗过程中或之后出现脑转移，相当于临床实践中2-4线的SCLC患者，其中3-4线患者超过50%，大部分患者在入组之前均用过免疫检查点药物，所有患者均具有颅内至少一个可测量病灶，大部分患者还有颅外病灶。其中非小细胞肺癌患者要求颅内至少有4个病灶，这样多发性脑转移的患者，预后非常差。该临床试验包含多个分层，保证了入组前患者在病情、用药史及肿瘤负荷等方面和安慰剂基本均衡。
值得注意的是，和其它绝大多数脑转移临床试验显著不同，本试验入组的大部分患者的颅内转移灶处于进展期，而绝大多数抗癌药物临床试验均会排除具有脑转移瘤的患者，或者要求颅内转移灶有预处理且处于稳定期，往往要求没有症状。毫无疑问，本IIb期试验入组的患者，在治疗上更有挑战性，却可以通过放化疗与免疫药增敏，实现更长生存期，令人瞩目。
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02
脑转移瘤治疗现状与新药开发市场分析
脑转移瘤（Brain Metastases, BM）是成人最常见的颅内恶性肿瘤，约20%-40%的癌症患者在其疾病进程中会发生脑转移，是导致患者死亡的重要原因。特别是肺癌患者，脑转移是预后恶化的关键因素。常见原发灶为肺癌、乳腺癌、和黑色素瘤，患者中位生存期仅2-6个月，现有治疗选择极为有限。
血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）是治疗的主要障碍之一。它就像是大脑的“天然护城河”，虽能保护大脑免受有害物质侵害，却也阻止了大多数化疗药物和大分子靶向药物进入脑组织，导致颅内病灶成为“避难所”，很多药物的疗效不佳。
鉴于上述挑战，过去很多临床试验会刻意避开脑转移瘤患者，或只收录那些颅内病灶稳定或经过预处理的患者。这使得临床研究数据与大部分患者的实际情况存在差距，脑转移瘤的临床治疗需求十分迫切。
面对挑战，全球医药企业正积极开发新策略和新化合物，近年来取得了一些令人鼓舞的进展，但是很难突破“延长患者生存期”的瓶颈。
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03
放疗现状与市场分析
01中国癌症发病率、放疗普及率及提升放疗水平的迫切需求
根据弗若斯特沙利文的分析，中国是全球癌症新发人数最多的国家。2021年，我国新发癌症病例达468.8万例，占全球比例约23.75%，且从2017年至2021年的复合年均增长率达到3.0%，预计到2030年将增至581.2万例。
与此同时，《国家癌症中心杂志》数据显示，2022年我国恶性肿瘤新发病例为482.4万，其中肺癌新发病例达到106.06万例。尽管近70%的肿瘤患者在临床上需要接受不同程度的放射治疗，但我国的放疗普及率仅为30%-40%，远低于欧美发达国家的60%-70%。
思瀚产业研究院统计发现，2014年我国接受放疗的患者为82.22万，到2020年增至147.53万，复合年均增长率达到10.23%，远超同期癌症新增病例的增速。
而弗若斯特沙利文的数据还显示，我国放射治疗市场规模从2016年的272亿元增长到2021年的513亿元，复合年均增长率达13.53%，预计到2030年将增至1,476亿元，年均增长率为12.46%。
不过，中高端放疗设备的不足，严重制约了放疗普及率的提高。
据报告，2020年我国加速器总量为2139台，每百万人仅配置1.48台，远低于WHO推荐的2-4台标准，更低于发达国家和地区的6-12台水平。按照2020年我国癌症新发457万例、50%的患者需放疗以及每台加速器年治疗500人的估算，实际所需加速器数量应达4570台。
也就是说，在不考虑存量及复发患者的情况下，目前超过50%的新发癌症患者因放疗资源不足和分布不均而无法获得放射治疗。
然而，90%的高端放疗设备需要进口，单台价格在数千万元至7亿元之间，如果我国放疗能力需要达到发达国家水平，这意味着我国不仅可能需要支付数千亿资金用于设备进口，还需每年承担数百亿的医保与患者经济负担。
02高端进口放疗设备往往难以延长晚期转移性患者的生存期
高端进口放疗设备虽然在降低副作用方面具有一定优势，但其治疗费用也极为昂贵：普通放疗约5万元且纳入医保；伽玛刀、托姆刀、射波刀等费用约10万元，医保政策尚待明确；而质子重离子治疗费用更高，通常为25万至30万元，多数患者需自费。
覆盖人群方面，即便是高端的质子重离子放疗，也仅能在降低部分副作用、提高早期或局部晚期肿瘤的治疗成功率与生存期方面发挥作用，对于对绝大多数多发性转移的晚期患者而言，整体生存期并未显著延长。
欧洲肿瘤放疗学会的官方期刊曾报道，对比100例接受常规调强放疗的头颈部鳞癌患者与50例接受质子重离子放疗的患者，两组的无疾病进展生存期和总生存期均无显著差异，仅在体重下降超过20%的患者比例上有所改善（由24.7%降至8.0%）；其他不良反应如口腔黏膜炎、乏力等则无统计学差异。
宾夕法尼亚大学James M. Metz教授团队的研究也表明，常规放疗（1092例）与质子重离子放疗（391例）在中位无疾病进展生存期和总生存期上均无显著差异，仅在部分放疗相关副作用上有所降低。
尚德药缘放疗减毒增敏药物ACT001的独特优势与市场分析
ACT001是全球首个针对STAT3和NF-κB双靶点、拥有良好安全窗口和药代动力学特点的在研药物，兼具放疗增敏减毒双重特性。
该药不仅能提升脑转移瘤放疗的有效率，还能延长患者生存期，有望成为全球首个广谱放疗增敏药物。
一场源自中国创新的治疗革命
增敏平台药物ACT001
纵观肿瘤的治疗历史，经历了传统意义上的手术切除、细胞和基因毒药物治疗、放疗、抗体和小分子靶向药治疗、免疫检查点抑制剂治疗，一直到现阶段在研的二代放、化疗（ADC和RDC等）和准二代抗肿瘤免疫调节剂研究（PD-1/VEGFR双抗等）。
做为ACT001的主要作用靶点，NF-κB/STAT3信号通道经历广泛临床前研究和探索，并产生了数十万篇涉及多个病理模型的临床前研究文章，其在多个临床领域的治疗潜力被反复提及。但是，该信号通路也是一直被业界认为是不可成药的靶点。小白菊内酯源是NF-κB与STAT3等多个靶点的抑制剂，源自西方传统草药“Feverfew”，尚德药缘克服了小白菊内酯的研发瓶颈，包括降低毒副作用，解决了稳定性差、选择性低与合成成本过高等系列问题。自2016年开始，尚德药缘临床团队在波士顿转化平台支持下，开展了5个管线共14个临床试验，包括ACT001肺癌脑转移管线的3个中国和澳洲试验。
本次SNO/ASCO会议上发布的颅内ORR和总体生存时间临床试验数据，首次在IIb期双盲，安慰剂对照和多中心试验层面支持了NF-κB和STAT3双重抑制剂ACT001的临床价值，其意义将不局限于实体瘤脑转移这个多年临床棘手问题，对提升放化疗和检查点抗体免疫治疗这个多癌种核心治疗组合的疗效，也具有广泛的意义。
近几年，中国制药行业在ADC这类精准化疗，以及传统免疫检查点抗体后新一代免疫调节剂（比如PD-1/VEGF(R)双抗）的研发方向开展了多项开创性研究。尚德药缘此次会议披露的一类新药临床数据，也展示了中国创新药企对化疗和免疫增敏领域的进一步有益尝试。ACT001的独特之处在于其良好的安全性和针对放化疗和免疫的双重增敏作用，因此具有和SCLC其他标准治疗的协同作用潜力。据悉，会议期间已有多名临床PI希望和尚德药缘开展小细胞肺癌和乳腺癌脑转移领域的临床试验。
继年初获得中国突破性治疗品种资格后，尚德即将启动ACT001治疗小细胞肺癌脑转移的III期临床试验CN-052。值的注意的是，正在中国开展的来自其他药企的多个临床III期小细胞肺癌试验中，除了验证海外TCE概念药物，还包括多个二代化疗（B7-H3 ADC等）这类尚未在海内外获批的新型药物III期项目，而ACT001是世界范围内唯一一个全部入组脑转移（包括进展期脑转移）小细胞肺癌患者的III期临床试验，并和研究者选择的多种系统抗癌治疗均有协同作用的潜力，因此将为脑转移小细胞肺癌患者创造更灵活的入组条件。
中国药物研发的创新性近年呈现爆发趋势，展现了在新型抗体和二代化疗（ADC）的生物医药工程层面的创新能力，尚德药缘ACT001管线数据进一步揭示中国药企在更底层的临床转化能力层面的创新实力。比如，基于类似的分子靶点，尚德药缘在组织退行性疾病这个人工智能热点研发领域也有布局，并于2023年欧洲呼吸道疾病年会上以口头报告形式发布了ACT001联合SOC治疗IPF/F-ILD的II期临床数据，显示38%的特发性肺纤维化和100%超敏性间质性肺炎（纤维化型）患者在使用ACT001一年后，肺活量均出现稳定甚至上升，显示其疗效具有优于已上市抗肺纤维化药物肺功能改善能力的潜力。
ACT001凭借其在放疗增敏、减毒及延长晚期患者生存期方面的显著优势，在国内外市场都展现出巨大的发展潜力。无论是针对胶质瘤、脑转移瘤，还是联合颅外放疗减毒增敏，ACT001都有望为广大癌症患者带来更安全、有效的治疗选择，推动放疗领域的创新与突破。
ACT001作为一个新型放化疗增敏减毒作用的免疫调节剂，不仅具有与检查点和放化疗产生协同效果的潜力，且有望克服放化疗抵消或者消弱抗肿瘤免疫效果这个肿瘤临床长期未解决的问题，因此具有和目前多种肿瘤治疗手段联合后均有产生协同增效效果的治疗潜力，相当于一个综合治疗手段的“增敏减毒”平台药物，有望为未来肿瘤治疗药物研发提供一个全新的研发方向。
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